La inmunoterapia llega al cáncer de próstata más agresivo



El pasado año se diagnosticaron en nuestro país 30.076 nuevos casos de cáncer de próstata, el tipo de tumor más común entre la población masculina. Un cáncer que, si bien en la mayoría de los casos no resulta mortal dado su lento crecimiento, causó solo en 2016 el deceso de 5.752 españoles. Y es que en caso de que desarrolle resistencia a la quimioterapia, la radioterapia y las terapias hormonales, poco se puede hacer: el tumor seguirá progresando y se diseminará por el organismo, comprometiendo, y mucho, la vida del paciente. Además, las inmunoterapias con inhibidores de los puntos de control o ‘checkpoint’ inmunológicos, si bien muy útiles en el tratamiento de distintas enfermedades oncológicas, no son demasiado eficaces en el cáncer de próstata. Menos aún en sus fases avanzadas –o ‘metastásicas’–. De ahí la importancia de un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan en Ann Arbor (EE.UU.), en el que se describe un subtipo de cáncer de próstata resistente a la hormonoterapia –o lo que es lo mismo, resistente a la ‘castración’– que, caracterizado por la pérdida del gen ‘CDK12’, responde muy bien a la inmunoterapia. Y este subtipo, ¿es muy frecuente? Pues sí: supone hasta un 7% de todos los tumores de próstata metastásicos.

Como explica Arul Chinnaiyan, director de esta investigación publicada en la revista «Cell», «dado que el cáncer de próstata es tan sumamente común, un 7% es una cifra significativa. Y el hecho de que los inhibidores de los puntos de control inmunológicos sean efectivos frente a este subtipo de cáncer de próstata hacen que este porcentaje resulte aún más significativo».

La terapia de privación de andrógenos, ya sea mediante la extirpación quirúrgica de los testículos o el uso de medicamentos que suprimen la producción de testosterona, es el tratamiento estándar para los hombres con cáncer de próstata metastásico y también se usa para el cáncer no metastásico. Pero, la privación de andrógenos deja de funcionar en casi todos los pacientes, lo que conduce a lo que se llama enfermedad resistente a la castración.

Pero desafortunadamente, hasta ahora, la inmunoterapia, que en otros tumores está dando muy buenos resultados, en próstata todavía no funciona. De ahí de la relevancia de estos datos.

Desbloquear la respuesta inmune
En el estudio, los autores analizaron el ADN y el ARN de muestras tumorales obtenidas de 360 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Y lo que vieron es que el 1% de los tumores que aún se encontraban en las fases iniciales de desarrollo carecían del gen ‘CDK12’. Un porcentaje que, en el caso de los tumores avanzados se elevó hasta un 7%. Como indica Arul Chinnaiyan, «nuestros hallazgos sugieren que los pacientes con ausencia de expresión del gen ‘CDK12’ en los estadios iniciales son los que desarrollarán enfermedad metastásica».

Es más; los resultados también mostraron que, contrariamente a como sucede con el cáncer de próstata en general, los tumores en los que este gen ‘CDK12’ se encontraba inactivado respondían al tratamiento con inhibidores de los ‘checkpoint’ inmunológicos.

Los pacientes con pérdida de expresión del gen ‘CDK12’ en los estadios iniciales son los que acabarán desarrollando enfermedad metastásica

Pero, ¿por qué este subtipo de tumores responde a estos fármacos inmunoterápicos y los otros no? Pues porque las células en las que no se expresa el gen ‘CDK12’ producen neoantígenos –esto es, los antígenos presentes en la superficie de las células tumorales– que potencian la actividad de los linfocitos T. Así, y dado que lo que hacen los puntos de control inmunológicos es suprimir la actividad de los linfocitos T, es necesario inhibir estos ‘checkpoint’ para recuperar una respuesta inmune ya de por sí potenciada.

Como refieren los autores, «los resultados de nuestro trabajo sugieren que un enfoque de medicina de precisión podría ayudar a dirigir mejor el tratamiento inmunoterápico. Y asimismo, podrían explicar por qué algunos pacientes con cáncer de próstata presentan respuestas excepcionales a la inmunoterapia, tipo de tratamiento que, por lo general, ha ofrecido unos resultados mediocres en el tratamiento del cáncer de próstata en general».

Ensayo clínico ‘inminente’
El gen ‘CDK12’ regula algunos procesos celulares esenciales y juega un papel crítico en el desarrollo. Tal es así que la eliminación de este gen resulta letal para la gran mayoría de tipos de células. Entonces, ¿cómo es posible que las células cancerígenas en las que el gen ‘CDK12’ se encuentra inactivado o, directamente, ‘ausente’, puedan sobrevivir? Pues la verdad es que no se sabe. Los autores sospechan que las células tumorales deben ‘heredar’ algún otro factor –como sería, por ejemplo, la expresión de otro gen aún no identificado– que les permita superar la pérdida de ‘CDK12’. En definitiva, hay que seguir investigando.

Sea como fuere, los resultados muestran que los inhibidores de los puntos de control inmunológicos podrían ser muy útiles en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico con ausencia de expresión del gen ‘CDK12’. Tal es así que los autores ya han anunciado la puesta en marcha de un ensayo clínico con pacientes para evaluar esta opción terapéutica.

Concluye Howard Soule, director médico de la Fundación para el Cáncer de Próstata (PCF), institución que ha colaborado en la financiación de este estudio: «los resultados de este prometedor estudio sugieren que la pérdida de ‘CDK12’ es un biomarcador potencial para la identificación de los pacientes con cáncer de próstata que podrían responder a la inmunoterapia con inhibidores de los ‘checkpoint’ inmunológicos».



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